Analiza w skali ogólnoustrojowej i CXCL4 jako biomarker w leczeniu stwardnienia rozsianego AD 9

CXCL4 był jednym z najbardziej wysoce ekspresywnie różnicowanych genów w badaniu powiązań genomowych z udziałem pacjentów z twardziną układową, którzy mieli tętnicze nadciśnienie płucne i idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne, w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi.26 CXCL4 to 70-aminokwasowe, bogate w lizynę, 7,8-kDa białko, które po raz pierwszy zidentyfikowano jako produkt megakariocytów i zawiera 2 do 3% zawartości białka w aktywowanych płytkach krwi. CXCL4 jest ogólnie dobrze akceptowany jako jeden z silne antyangiogenne chemokiny, wpływające na angiogenezę poprzez mechanizm zależny od integryny.28 Wysoki poziom CXCL4, który stwierdzono u pacjentów z twardziną układową, jest bardzo interesujący, ponieważ osocze otrzymane od tych pacjentów wykazało również aktywność antyangiogenną, a choroba charakteryzuje się rzadkim działaniem statków pomimo obecności wielu czynników proangiogenicznych.
Oprócz swojej antyangiogennej aktywności, CXCL4 hamuje ekspresję antyfibrotycznego interferonu-cytokiny (komórka T pomocnicza typu 1) i reguluje w górę profibrotyczne cytokiny interleukina-4 i interleukina-13 (komórki T pomocnicze typu 2). stymuluje proliferację limfocytów regulatorowych T o upośledzonej funkcji supresyjnej.30 Takie dane mogą wskazywać, że wysokie poziomy CXCL4 u pacjentów z twardziną układową mogą być związane z cechami dysfunkcji immunologicznej, które obserwowano w chorobie.31 Kumulacja dowodów sugeruje rolę w przypadku CXCL4 w innych przewlekłych stanach fibroproliferacyjnych i zapalnych. Wykazano, że CXCL4 jest ważnym mediatorem w miażdżycy, zarówno in vivo, jak i in vitro, 32 i zwiększone poziomy CXCL4 były związane z postępującym włóknieniem wątroby. Intrygujące, pomimo faktu, że CXCL4 indukował zapalenie skóry in vivo u myszy, zwłóknienie nie było zauważony. W tym świetle kusi nas spekulować, że chociaż CXCL4 może uwrażliwić różne komórki na bodźce zapalne, których kulminacją jest zwłóknienie, sama obecność CXCL4 nie jest wystarczająca. Ta hipoteza jest poparta naszą obserwacją, że zwiększone poziomy CXCL4 stwierdzono u pacjentów z objawem Raynauda, z których większość nie ma progresji do twardziny układowej.
Nasze dane z hodowli komórkowej i modelu mysiego prowadzą nas do spekulacji, że komórki dendrytyczne plazmacytoidów, poprzez produkcję CXCL4, mają decydujące znaczenie w rozpoczęciu i utrzymaniu twardziny układowej. Pod tym względem szczególne znaczenie ma regulacja w dół FLI1, ponieważ selektywna delecja komórek Fli-1 w śródbłonku prowadzi do obniżonej ekspresji klasycznych markerów śródbłonka, które również uważa się za obniżone w układ naczyniowy pacjentów z twardziną układową
[hasła pokrewne: labox mielec, ratajczak kościan, niedociśnienie ortostatyczne ]