Kliniczne i genetyczne spektrum zespołu Holta-Orama (zespół Heart-Hand) ad 5

Pozytywnie zabarwione prążki są czarne, a region pericentromeryczny wykluł się. Liczby wskazują oznaczenia cytogenetyczne dla pasm. Pokazano lokalizację HOX C i genów podjednostki gamma podjednostek gaminowych kwasu retinowego (RARgamma). Podano lokalizację map polimorficznych loci analizowanych z 12q. Dane dotyczące powiązania sugerują, że gen odpowiedzialny za zespół Holta-Orama (HOS) znajduje się między DAO i D12S79. Genotypy trzech członków rodziny (podmioty IV-7, IV-17 i IV-24) sugerują, że wystąpiło zdarzenie rekombinacji między locus D12S79 a genem zespołu Holta-Orama. Analizy wykazały również rekombinację między locus DAO i genem choroby w przedmiocie IV-18. Łącznie, te dane zmapowały gen odpowiedzialny za zespół Holta-Orama do regionu między D12S79 a DAO (Figura 3). Przy użyciu loci D12S79, DAO i D12S84, maksymalny wynik punktowy dla wielu punktów wynosił 10,1.
Aby ustalić, czy gen odpowiedzialny za zespół Holta-Orama w Rodzinie A może zostać zmutowany w celu uzyskania różnych cech klinicznych stwierdzonych u członków rodziny B, przeprowadzono badania sprzężeń. Dwupunktowe oceny lodowe (tabela 2) obliczono między polimorficznymi loci połączonymi z zespołem Holt-Orama w rodzinie A i genem choroby w rodzinie B. Te dane, analizy sprzężeń wielopunktowych i analizy haplotypowe zdarzeń rekombinacji między locami flanującymi zmapowały locus choroby w rodzinie B do obszaru między D12S79 a DAO (maksymalny wynik lod, 7,3).
Maksymalny wynik punktowy dla testu wielopunktowego otrzymany po połączeniu danych z obu rodzin obliczono na 16,8 w przedziale między D12S79 i DAO, co oznacza, że prawdopodobieństwo wystąpienia 6,1016: na korzyść powiązania zespołu Holta-Orama z locus chromosomu 12q2 (ryc. 3).
Dyskusja
Analizy te wykazują, że gen odpowiedzialny za zespół Holt-Orama (zespół serca i ręki) w dwóch niepowiązanych rodzinach znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12 (12q2). Zmutowany gen segregujący w rodzinie A powoduje umiarkowaną do ciężkiej chorobę serca ze stosunkowo łagodnymi deformacjami szkieletu. Analizy połączeń genetycznych wykazują, że mutacja w tym samym locus odpowiada za łagodną chorobę serca i ciężkie deformacje szkieletu występujące w rodzinie B. Przypuszczamy, że odmienne objawy kliniczne u dotkniętych członków tych rodzin występują z powodu różnych mutacji w obrębie jednego genu lub z powodu mutacji w dwóch blisko połączonych genach. Chociaż badania dwóch rodzin nie mogą wykluczyć heterogeniczności genetycznej, dane te pokazują, że mutacje w obrębie genu 12q mogą wyjaśniać różnorodne cechy kliniczne stwierdzone u pacjentów z zespołem Holt-Orama.
Jak zauważono w poprzednich badaniach, 2-4 występowała istotna zmienność w klinicznej ekspresji fenotypu choroby w każdej rodzinie. Stwierdzono obecność szkieletu u każdego dotkniętego chorobą członka rodziny, ale wahał się od subtelnych anomaliów kości nadgarstka do potrójnych zmian lub braku kciuków i szczerej phocomelii. Choroba sercowa, jeśli występowała, obejmowała zaburzenia rytmu serca, wady przegrody międzyprzedsionkowej od łagodnego do ciężkiego lub jedno i drugie. Co ciekawe, szkieletowe i kardiologiczne objawy choroby w rodzinach nuklearnych w tych dwóch pokoleniach były często bardziej dotkliwe u potomstwa niż u ich rodziców (tab. 1)
[hasła pokrewne: tasiemiec uzbrojony objawy, termoablacja ultradźwiękowa, trioleinian glicerolu ]