Ocrelizumab versus Placebo w pierwotnym progresywnym stwardnieniu rozsianym

Rozwinięte zrozumienie immunopatogenezy stwardnienia rozsianego sugeruje, że zubożenie komórek B może być użyteczne w leczeniu. Przebadaliśmy ocrelizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które selektywnie zmniejsza liczbę limfocytów B wykazujących ekspresję CD20, w pierwotnej postaci progresywnej choroby. Metody
W tej fazie 3 losowo przydzielono 732 pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego w stosunku 2: do otrzymywania dożylnego ocetlizumabu (600 mg) lub placebo co 24 tygodnie przez co najmniej 120 tygodni i do określonej wcześniej liczby potwierdzonych zdarzeń progresji niepełnosprawności. miało miejsce. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z progresją niepełnosprawności potwierdzoną po 12 tygodniach w analizie czas do zdarzenia.
Wyniki
Odsetek pacjentów z potwierdzoną 12-tygodniową progresją niepełnosprawności wyniósł 32,9% w przypadku ocetlizumabu w porównaniu z 39,3% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,76, 95% przedział ufności [CI], 0,59 do 0,98, p = 0,03). Odsetek pacjentów z potwierdzoną 24-tygodniową progresją niepełnosprawności wyniósł 29,6% dla ocrekaliumabu i 35,7% dla placebo (współczynnik ryzyka 0,75; 95% CI; 0,58-0,98; P = 0,04). W 120. tygodniu wyniki na czasowym spacerze o 25 stóp pogorszyły się o 38,9% z oktlizumabem w porównaniu do 55,1% z placebo (P = 0,04); całkowita objętość zmian w obrazie mózgu na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (TRI) zmniejszyła się o 3,4% przy stosowaniu ocetlizumabu i zwiększyła się o 7,4% w przypadku placebo (P <0,001); a odsetek utraty objętości mózgu wynosił 0,90% dla ocrekaliumabu wobec 1,09% dla placebo (p = 0,02). Nie było istotnej różnicy w zmianie wyniku oceny składnika fizycznego w 36-punktowym skróconym formularzu oceny stanu zdrowia. Reakcje związane z infuzją, infekcje górnych dróg oddechowych i zakażenia wirusem opryszczki w jamie ustnej występowały częściej w przypadku oktlizumabu niż w przypadku placebo. Nowotwory występowały u 2,3% pacjentów otrzymujących ocetlizumab iu 0,8% pacjentów otrzymujących placebo; nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic między grupami pod względem częstości poważnych zdarzeń niepożądanych i ciężkich zakażeń.
Wnioski
Wśród pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, oktlizumab był związany z niższym odsetkiem postępu klinicznego i MRI niż placebo. Wymagana jest dłuższa obserwacja w celu określenia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności ocetlizumabu. (Finansowane przez F. Hoffmann-La Roche, ORATORIO ClinicalTrials.gov number, NCT01194570.)
Wprowadzenie
Pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane stanowi 10-15% całkowitej populacji ze stwardnieniem rozsianym.1 Przebieg tej choroby różni się od przebiegu rzutowo-remisyjnych i wtórnie postępujących postaci stwardnienia rozsianego, ponieważ progresja polega głównie na stopniowym pogarszaniu się stanu neurologicznego początek objawów, chociaż mogą wystąpić nawroty.1 Badania fazy 3 w pierwotnie postępującej stwardnieniu rozsianym zakończyły się niepowodzeniem, 2-4 i żadne leczenie modyfikujące przebieg choroby nie zostało zatwierdzone.
Komórki B przyczyniają się do patogenezy stwardnienia rozsianego, w tym pierwotnej postaci progresywnej.5 Chociaż mechanizmy uszkodzenia tkanki w stwardnieniu rozsianym są niepewne, komórki B mogą wpływać na patogenezę poprzez prezentację antygenu, wytwarzanie 6 autoprzeciwciał, 7,8 lub wydzielanie cytokin. [6] Komórki B są obecne w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, co jest charakterystyczne dla przewlekłego stwardnienia rozsianego i może powodować sąsiadujące korowe demielinizacyjne i neurodegeneracyjne cechy patologiczne. 109 CD20 jest antygenem powierzchni komórkowej znajdowanym na komórkach pre-B i dojrzałych i komórkach pamięci B ale nie na najwcześniejsze prekursory limfocytów B lub komórki plazmatyczne. 11-13 Ocrelizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem, które selektywnie zmniejsza liczbę limfocytów B wyrażających CD2014,15, zachowując jednocześnie zdolność do odtwarzania komórek B i wcześniej istniejącą odporność humoralną.16,17
Wcześniejsza faza 2-3 badania chimerycznego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, rytuksymab (badanie OLYMPUS) w pierwotnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego, nie osiągnęła punktu końcowego skuteczności, ale analiza podgrupy wykazała opóźniony postęp niepełnosprawności u młodszych pacjentów (<51 lat wieku) z dowodami zwiększonej aktywności choroby zapalnej.3 Wyniki te dostarczyły uzasadnienia i częściowo zostały poinformowane o projekcie badania dla tego badania oktreumumabu u pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym [patrz też: remedica koszalin, centrum medyczne scanmed multimedis, tasiemiec uzbrojony objawy ]