Wariant bzdur PCSK9 związany ze zmniejszonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego o wczesnym początku

Cohen i wsp. (23 marca 2006 r., Wydanie) opisuje wariant missense w genie subtylizyny proppoteinowej / kexin typu 9 (PCSK9), który był związany z obniżeniem poziomów cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i ryzykiem choroby wieńcowej serca. Donosi się, że wśród białych allel L w R46L (rs11591147) był związany z 15% obniżeniem stężenia cholesterolu LDL w osoczu i zmniejszeniem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca (współczynnik ryzyka, 0,50; przedział ufności 95% [CI], 0,32 do 0,79, P = 0,003). Chociaż związek R46L o obniżonym poziomie cholesterolu LDL został przekonująco replikowany, 2 nie jest jasne, czy R46L wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zdarzeń klinicznych.
Tabela 1. Tabela 1. Związek błędu bodźca PCSK9 R46L z wczesnym zawałem mięśnia sercowego. Wraz z kolegami zaprojektowaliśmy badanie na dużą skalę, aby przetestować hipotezę, że R46L wiąże się z ryzykiem wczesnego zawału mięśnia sercowego, silnie dziedzicznego podtypu zawału mięśnia sercowego. Konsorcjum genetyczne zawału mięśnia sercowego składa się z 1454 przypadków zawału mięśnia sercowego o wczesnym początku (u mężczyzn w wieku .50 lat lub kobiet w wieku .60 lat) i 1617 osób w podziale na wiek i płeć bez zawału mięśnia sercowego z pięciu międzynarodowych ośrodków: Boston i Seattle w Stanach Zjednoczonych, a także w Szwecji, Finlandii i Hiszpanii. W każdym miejscu zawał mięśnia sercowego został zdiagnozowany na podstawie wyników sekcji zwłok z powodu zawału serca lub połączenia bólu w klatce piersiowej, z elektrokardiograficznymi objawami zawału mięśnia sercowego lub z podwyższeniem jednego lub więcej biomarkerów sercowych (kinazy kreatynowej lub troponiny sercowej). Średni wiek w chwili zawału serca wynosił 41 lat wśród mężczyzn i 47 lat wśród kobiet. Wszyscy uczestnicy byli pochodzenia europejskiego. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną, świadomą zgodę, a komitety ds. Oceny etycznej Massachusetts Institute of Technology i Massachusetts General Hospital zatwierdziły badanie. Genotypowanie przeprowadzono w jednym laboratorium za pomocą platformy Sequenom MassARRAY. W każdym ośrodku badawczym dokładny test Fishera wykorzystano do zbadania powiązania polimorfizmów pojedynczych nukleotydów ze stanem zawału mięśnia sercowego. Aby podsumować dane statystyczne z różnych miejsc badań, wykonaliśmy test Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowany na miejscu badania. PCSK9 R46L wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego o wczesnym początku (Tabela 1). W szczególności, mniejszy allel L (2,4% częstości w kontrolach) R46L był związany ze zmniejszonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego (metaanaliza ilorazu szans, 0,40, 95% CI, 0,26 do 0,61, P = 0,00002).
Przeprowadziliśmy kilka analiz wtórnych. Po pierwsze, powiązanie to pozostało znaczące po dalszym dostosowaniu w odniesieniu do tradycyjnych czynników ryzyka, w tym hiperlipidemii leczonej (dane nie przedstawione). Po drugie, wśród kobiet (545 pacjentów i 662 kontrole) i mężczyzn (909 pacjentów i 955 osób), iloraz szans był podobny (iloraz szans dla kobiet, 0,56, 95% CI, 0,30 do 1,07, iloraz szans dla mężczyzn, 0,31 95% CI, 0,17 do 0,56). Ostatecznie, związek był spójny we wszystkich pięciu badanych miejscach (test Breslow-Day dla heterogeniczności, P = 0,92) i był podobny do wartości znalezionej przez Cohen et al.
Nasze badanie dostarcza silnego dowodu replikacji, że wariant missense w PCSK9 zmniejsza ryzyko zawału mięśnia sercowego o wczesnym początku Nasze potwierdzenie, że allel utraty funkcji PCSK9 nie tylko obniża poziom cholesterolu LDL, ale także zapewnia ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u ludzi, powinien zwiększyć zaufanie do PCSK9 jako ważnego celu terapii farmakologicznej.
Sekar Kathiresan, MD
Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114
orgforum dla konsorcjum genetyki mięśnia sercowego

2 Referencje1. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Zmienność sekwencji w PCSK9, niski LDL i ochrona przed chorobą niedokrwienną serca. N Engl J Med 2006; 354: 1264-1272
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Kathiresan S, Melander O, Guiducci C, i in. Sześć nowych loci związanych z cholesterolem o niskiej gęstości, cholesterolem lipoproteinowym o dużej gęstości, cholesterolem o dużej gęstości lub trójglicerydami u ludzi. Nat Genet 2008; 40: 189-197
Crossref Web of Science Medline
(84)
[hasła pokrewne: tasiemiec szczurzy, trioleinian glicerolu, moringa liście ]